항생제 내성 미리 예측…'실패 신약' 막는 길 열리나

헝가리 연구팀이 신약 개발 초기 단계에서 항생제 내성을 예측할 수 있는 새로운 의사결정 체계를 제안했다.

헝가리 분자 의학 우수 센터(HCEMM)와 HUN-REN 생물학 연구 센터(HUN-REN BRC) 소속 연구팀은 국제학술지 '네이처 리뷰 미생물학'에 발표한 논문에서 이 같은 5단계 의사결정 체계를 공개했다. 이 체계는 유망한 신약 후보 물질을 조기에 개선하고 막대한 비용이 드는 실패를 막는 데 도움을 줄 수 있다.

HUN-REN BRC의 페트라 실리 연구원은 "신약 후보 물질은 개발 초기에 효능과 안전성을 평가받지만, 박테리아가 얼마나 쉽게 내성을 갖게 되는지는 변경의 여지가 거의 없는 후반부에 평가되는 경우가 많다"고 설명했다.

연구팀이 제안한 5단계 의사결정 체계는 내성 출현 가능성 외에도 여러 요소를 평가한다. 항생제가 없을 때도 내성이 지속되는지, 병원균을 더 위험하게 만드는지, 다른 약물의 효과를 감소시키는지, 확산 가능성이 있는 내성 유전자를 포함하는지 등을 검토한다.

이를 통해 항생제 후보 물질을 5가지 주요 위험 범주로 분류한다. 개발자들은 이 결과를 바탕으로 어떤 화합물을 우선순위로 둘지, 재설계할지, 또는 더 표적화된 용도로 개발할지 결정하게 된다.

이 체계의 목표는 단순히 고위험 후보 물질을 배제하는 것이 아니다. 연구원들은 박테리아가 약물 효과를 피하게 하는 유전적 변화를 식별함으로써 분자 자체의 재설계를 도울 수 있다. 내성이 진화하기 더 어려운 항생제를 개발하는 것이 최종 목표다.

연구팀은 실험실 진화 실험, 유전자 분석, 내성 유전자 식별 방법 등 필요한 도구 대부분이 이미 존재한다고 밝혔다. 연구팀은 2025년 '네이처 미생물학'에 발표한 연구에서 최근 승인됐거나 개발 중인 항생제 13종을 조사한 바 있다.

당시 연구에서 거의 모든 항생제에서 잠재적인 내성 경로가 확인됐지만, 이는 박테리아 종에 따라 상당히 다르게 나타났다. 이는 단일 박테리아 균주 연구만으로는 항생제의 미래를 모두 예측할 수 없음을 시사한다.

조기 위험 식별의 중요성은 'GSK2251052' 사례에서 잘 드러난다. 이 물질은 초기 가능성에도 불구하고 2상 임상시험 중 내성이 나타나 2012년 개발이 중단됐다.

HCEMM의 실비아 유하스 연구원은 "박테리아가 항생제에서 살아남는지 뿐만 아니라, 내성이 숙주 조직을 손상시키는 능력에 어떤 변화를 주는지도 조사해야 한다"며 "일부 내성 메커니즘은 병원균을 숙주에 더 해롭게 만들 수 있다"고 강조했다.

논문의 교신 저자인 처버 팔 연구원은 "제약사들은 신약 개발에 수년과 막대한 자원을 투자한다"며 "연구를 통해 분자의 진화적 취약점을 조기에 발견할 수 있다면 시간과 자원을 절약하고 장기적으로 효과적인 치료제를 제공할 가능성을 높일 수 있다"고 말했다.

연구팀은 내성 예측이 결국 효능 및 안전성 평가처럼 항생제 개발의 일상적인 부분이 되기를 기대하고 있다.